Ученые заново открыли механизм действия антибиотиков

Биологи обнаружили, что несколько разных классов антибиотиков, оказывающих воздействие на совершенно разные бактериальные мишени, убивают микробов, повреждая ДНК.

Действие антибиотиков, то есть веществ, специфически убивающих микробы, основано на больших различиях между бактериями и животными. Антибиотики связываются только с бактериальными мишенями и не дают микробам синтезировать белки (аминогликазиды), ДНК (хинолоны) или клеточную стенку (бета-лактамы). Эти механизмы кажутся совсем не связанными друг с другом, но ученые выяснили, что все три класса веществ убивают бактерии одним и тем же способом: они вызывают накопление в клетке неправильных нуклеотидов.

В 2007 году было показано, что действие трех разных классов антибиотиков приводит к образованию большого количества активированных форм кислорода (радикалов), но как именно это вызывает гибель клетки, было не понятно. Из новой работы следует, что активированный кислород приводит к образованию испорченных нуклеотидов, которые встраиваются в ДНК, что вызывает включение системы исправления ошибок. Именно эта система (в норме очень нужная организму) вносит разрывы в ДНК и убивает бактерии.

Группа авторов первоначально работала над изучением механизма работы копирующего ДНК фермента DinB и пыталась выяснить, почему клетки, синтезирующие его в избыточном количества, умирают.

Оказалось, что при синтезе ДНК этот фермент использует не только правильные строительные материалы - нуклеотиды A T G и C, но может также использовать испорченный окислением вариант G (8-оксо-dG). Более того, внося поврежденные нуклеотиды, фермент часто ошибается и вместо правильных пар между цепями ДНК (A-T и G-C) образуются неправильные ("испорченный G"-A).

Клетка умеет исправлять внесенные ошибки - существуют специальные ферменты, которые вырезают один из нуклеотидов такой пары, и заменяют его на правильный. Однако система исправления ошибок может справляться только с небольшим их количеством. Если ошибок становится слишком много, ее работа в конце концов убивает клетку.

Дело в том, что когда неправильно спаренных нуклеотидов становится слишком много, исправляющие ферменты вырезают очень много испорченных букв и фактически разрывают ДНК на куски. Клетка с разорванной ДНК не может делится и в конце концов умирает. Поэтому, когда в клетке либо синтезируется большое количество DinB (имеющего тенденцию вносить испорченные нуклеотиды), либо когда таких нуклеотидов просто становится очень много (из-за воздействия антибиотиков) и они попадают в ДНК и без DinB, - все это приводит к гибели бактерии.

Авторы надеются, что исследования помогут разработать новые антимикробные вещества и понять механизмы устойчивости. Недавно у микробов, изолированных от действия человека в пещере более 4 миллионов лет обнаружили гены устойчивости к самым современным антибиотикам.