Учёные из Калифорнийского университета в Сан-Франциско и их коллеги построили самую крупную на сегодня карту взаимодействий белков, связанных с риском аутизма. Оказалось, что множество разных мутаций, ассоциированных с этим расстройством, сходятся к одним и тем же биологическим "узлам". Работа опубликована в журнале Science.

Аутизм - это нарушение развития нервной системы, при котором у человека возникают трудности в общении и повторяющееся поведение. Генетика здесь крайне запутана: за последние 15 лет учёные нашли сотни генов, повышающих риск. Но сам список генов ничего не объясняет. "Список генов - это как перечень деталей машины. Чтобы понять, как она работает и что ломается, нужно знать, как эти детали соединяются", - пояснил соавтор работы Неван Кроган.

Белки - это микроскопические "машины" клетки, которые редко действуют в одиночку. Они соединяются друг с другом, образуя комплексы. Исследователи взяли 100 генов с наиболее подтверждённой связью с аутизмом, ввели соответствующие белки в клетки эмбриональной почки человека (это стандартный лабораторный материал) и с помощью метода "аффинной очистки и масс-спектрометрии" - по сути, молекулярной удочки - выловили всё, что прилипает к каждому белку.

В итоге набралось 1881 взаимодействие, 87% из которых ранее не были известны. В среднем каждый "аутизм-белок" цеплял 11 партнёров. Карта оказалась сильно переплетённой: разные белки риска сходились к одним и тем же центральным узлам.

Чтобы понять, какие связи прямые, а какие косвенные, учёные применили AlphaFold - искусственный интеллект, предсказывающий трёхмерную форму белков. Затем проверили один из центральных комплексов (DCAF7 и DYRK1A) на живых моделях: редактировали гены шпорцевой лягушки и человеческих клеток-предшественников нейронов (стволовых клеток, из которых развиваются клетки мозга). Нарушение этого комплекса замедляло размножение предшественников и уменьшало передний мозг у лягушек.

Далее исследователи ввели 54 конкретные мутации, взятые у пациентов с аутизмом, в 30 белков риска. Мутации изменили 253 взаимодействия - одни связи окрепли, другие ослабли. Самое интересное: совершенно разные мутации часто вызывали одинаковые сдвиги. Например, три разные мутации в гене FOXP1 лишали его белок связи с партнёром FOXP4.

Чтобы увидеть последствия, вырастили миниатюрные трёхмерные модели переднего мозга - органоиды. В них разрыв связи FOXP1-FOXP4 заставлял партнёрский белок прикрепляться не к тем участкам ДНК. Из-за этого клетки мозга созревали слишком рано, менялось соотношение типов нейронов и повышалась их электрическая активность.

"Самое удивительное - степень биологического схождения, - отметил Кроган. - Мы начали со 100 генов, но их белки действовали не независимо, а внутри небольшого числа общих сетей. Возможно, не нужно отдельное лекарство для каждой мутации - меньшим числом препаратов удастся помочь сразу многим группам пациентов".

Независимый эксперт Лиза Брэдли из Института исследований больницы Sick Children назвала историю с FOXP1 наиболее убедительной, но подчеркнула: это ранние доказательства механизмов, а не доказательство причинности. Также стоит помнить об ограничениях: первичное картирование проводилось в почечных клетках, а не в мозге; изучено лишь 100 генов из сотен; предсказания AlphaFold - это оценки. Сама корреляция между мутациями и изменениями сетей не доказывает, что именно она напрямую вызывает аутизм.

Тем не менее авторы считают, что принцип "биологического схождения" может выйти за пределы аутизма - их инструменты уже применяют к шизофрении и обсессивно-компульсивному расстройству, а также ищут пересечения с онкологией, где есть готовые лекарства.

Источник: PsyPost