Учёные из Швейцарской высшей технической школы Цюриха (ETH Zurich) обнаружили, что при болезни Альцгеймера в мозге накапливается слипшийся фермент GRK2 (сокращение от G-белок-сопряжённая рецепторная киназа 2). Ферменты - это белки, ускоряющие химические реакции в клетке. Скопления GRK2 оседают на митохондриях - микроскопических "энергостанциях" клетки - и нарушают их работу. Результаты исследования опубликованы в журнале Cell Reports Medicine.

В норме GRK2 находится в основной жидкости клетки и помогает регулировать её коммуникацию и ответ на стресс. Однако при определённом химическом изменении - фосфорилировании (присоединении фосфатной группы) - фермент меняет поведение и может перебираться к митохондриям.

Команда под руководством Джошуа Абд Аллы и Урсулы Квиттерер изучала генетически модифицированных мышей с симптомами, похожими на болезнь Альцгеймера. У пожилых животных с обильными отложениями бета-амилоида (белка, образующего бляшки в мозге) значительная часть GRK2 была слипшейся в крупные нефункциональные скопления, сконцентрированные на митохондриях. Тот же рисунок учёные увидели в образцах мозговой ткани четырёх пациентов с деменцией, вероятно вызванной болезнью Альцгеймера. В обоих случаях скопления сопровождались дисфункцией митохондрий и повышенным окислительным стрессом - повреждением клеток агрессивными формами кислорода.

Эксперименты показали, что бета-амилоид и токсичный белок тау запускают фосфорилирование и слипание GRK2. Это создаёт порочный круг: белки-"визитные карточки" болезни повреждают митохондрии через скопления GRK2, а те ускоряют накопление новых амилоида и тау.

Слипшийся GRK2 теряет способность присоединять химическую метку к белку TOMM6, который обычно помогает переносить вещества через внешнюю мембрану митохондрий. Без этой метки TOMM6 тоже слипается и перестаёт работать.

Когда исследователи генетически заставляли мозг мышей производить неактивный, склонный к слипанию GRK2, животные страдали от тяжёлого повреждения митохондрий, быстрого накопления бета-амилоида и гибли раньше. Напротив, дополнительный активный GRK2 защищал мышей и улучшал выживаемость. Добавление лишнего TOMM6 уменьшало крупные бляшки, но неожиданно приводило к накоплению растворимого бета-амилоида, токсичного для клеток, и повышало смертность.

Тогда учёные разработали соединение CPD10, которое стабилизирует здоровую форму GRK2 и мешает её слипанию. Шестимесячное лечение старых мышей с моделью Альцгеймера привело к более здоровым митохондриям, меньшему числу амилоидных бляшек и скоплений тау, а также к меньшей гибели клеток мозга. В водном лабиринте такие мыши лучше сохраняли пространственную память.

Второй подход - соединение CPD57, усиливающее работу протеасомы, клеточной "мусоросжигательной системы". Оно помогает разрушать уже существующие скопления GRK2 и TOMM6. После 14 дней лечения у мышей возросла активность очистки, а при шестимесячном курсе замедлилось накопление бляшек и признаки клеточного старения.

Авторы подчёркивают ограничения: мышиная модель не полностью повторяет человеческую болезнь, а анализ человеческой ткани опирался всего на четыре образца, полученных во время операций по удалению опухолей мозга. Кроме того, остаётся неясным, что именно главный виновник повреждения - слипшийся GRK2 на митохондриях или общая нехватка здорового фермента в клетке. До клинических испытаний на людях новым соединениям предстоит пройти масштабные проверки безопасности и эффективности.

Источник: PsyPost