Кишечные бактерии перерабатывают пищу и выделяют разные химические вещества. Одно из них - имидазол пропионат - может быть причастно к болезни Альцгеймера. Работа опубликована в журнале Nature Communications.

Это вещество образуется, когда микробы разлагают гистидин - аминокислоту из многих продуктов. Раньше его связывали с диабетом второго типа и болезнями сердца. Такие нарушения обмена повышают риск деменции, поэтому учёные из Висконсинского университета в Мэдисоне решили проверить влияние молекулы на мозг.

Сначала измерили уровень имидазола пропионата в крови почти 1200 пожилых людей, у большинства из которых не было проблем с памятью. Участники проходили тесты на память и сообразительность. Исследователи учли возраст, пол, индекс массы тела и вариант гена APOE - известный фактор риска Альцгеймера.

У людей с самыми высокими уровнями вещества результаты тестов были хуже уже в начале наблюдения. За годы повторных проверок их память и способность планировать снижались быстрее, чем у остальных. По расчётам, группа с высоким уровнем метаболита опускалась до показателей группы с низким уровнем примерно за 15-18 лет до среднего возраста участников.

Затем учёные искали следы болезни Альцгеймера в крови и спинномозговой жидкости - прозрачной жидкости, которая окружает и защищает мозг и спинной мозг. Высокий уровень имидазола пропионата сочетался с повышенным содержанием тау-клубков и лёгких цепей нейрофиламентов - белка, который вытекает из повреждённых нервных клеток.

В образцах кала 294 участников искали бактериальный ген urdA. Он содержит инструкцию для фермента, который производит имидазол пропионат. Ген нашли у нескольких семейств бактерий, в том числе у некоторых штаммов стрептококков. Чем больше было таких бактерий, тем ниже были результаты тестов на мышление и выше - биомаркеры Альцгеймера.

Чтобы проверить причинность, команда обратилась к большим генетическим базам. Анализ выявил вариант гена на 12-й хромосоме, из-за которого уровень имидазола пропионата в крови естественно выше. Наличие этого варианта сочеталось с повышенным риском болезни Альцгеймера.

В экспериментах на мышах с предрасположенностью к Альцгеймеру вещество добавляли в питьевую воду на несколько месяцев. У животных, склонных к накоплению амилоидных бляшек - липких белковых отложений в мозге, - бляшек становилось больше. У другой группы мышей с предрасположенностью к тау-клубкам развивалось сильное воспаление и гиперактивность астроцитов - звездчатых вспомогательных клеток мозга. Также повышался уровень белков, связанных с разрушением нервных волокон.

Отдельно проверили действие на гематоэнцефалический барьер - плотный слой клеток, который выстилает сосуды мозга и защищает нервную ткань от токсинов. В лаборатории имидазол пропионат снижал электрическое сопротивление клеточного слоя, то есть нарушал его целостность. У мышей, получавших вещество, синий краситель из крови активно проникал в ткань мозга.

Наконец, метаболит добавляли к изолированным нейронам мышей. В нервных клетках быстро накапливался повреждённый тау-белок. Блокировка фермента GSK3-beta, который присоединяет к тау-белку фосфатные группы и заставляет его скручиваться в клубки, полностью отменяла этот эффект.

Авторы подчёркивают: наблюдения на людях показывают лишь связь, а не доказательство того, что снижение уровня имидазола пропионата предотвратит деменцию. Опыты ставили только на самцах мышей, которым вещество давали с водой, что не полностью повторяет естественное образование и всасывание метаболита у человека. Нужны дальнейшие исследования на самках, а также проверка того, помогут ли изменения в питании или лекарства безопасно уменьшить выработку этого вещества в кишечнике.

Источник: PsyPost